OTITIS MEDIA RECURRENTE                 Otitis Media Recurrente                     

Dra. Tania Sih  (Brasil)

 
                                                                                                                         Tania Sih

  

 

      Todos los años son hechas en Estados Unidos alrededor de 30 millones de consultas pediátricas para el tratamiento de infecciones de oído medio.

Nelson calcula que, el núumero de recetas méedicas con prescripción  de antibióticos para el tratamiento de otitis media, representa el 38% de todos los antimicrobianos recetados a pacientes no hospitalizados. En estudios conducidos por FDA (Food and Drug Administración) en ese país, se concluyo que en niños con menos de 10 años de edad, el 42% de las prescripciones de antibióticos son para el tratamiento de otitis media. Después del resfrióo común, las otitis medias son las enfermedades más comunes en la infancia y hoy son consideradas, en los Estados Unidos, las principales causas (33%) de consultas pediátricas en centros médicos. Estos hechos contribuyen para que la otitis sea un problema importante de salud publica, ya que esta enfermedad tiene un gran impacto en el niño, en la familia y en el sistema de asistencia méedica.

 

Concepto

 

     La otitis recurrente ( OMR) se caracteriza por recidivas frecuentes de episodios de otitis media aguda ( OMA). Algunos niños tienen una tendencia más grande que en otros de presentar otitis. Se define que un niño es propenso a desarrollar otitis, cuando presenta un numero­­­ >  3 de episodios distintos y bien documentados de OMA en 6 meses o un numero > 4 episodios en 12 meses.  
La Ootitis media aguda persistente (OMP) es definida como la persistencia de sintomas y signos de infección en el oido medio luego de 1 o 2 cursos de tratamiento antibiótico.
Persistent acute otitis media (OMP) is defined as the persistence of symptoms and signs of middle ear infection following 1 or 2 courses of antibiotic therapy.

 

Epi La otitis media persistente se caracteriza por permanencia de los síntomas mismo despues de 2 sequencias de tratamiento con 2 distintos antibióticos.

 

Epidemiología

 

 Incidencia y factores de riesgo

 

    La otitis media es una enfermedad muy prevalenteciente, con morbilidaddez elevada y baja mortalidad. Aproximadamente el 75% de todos los niños tendrán por lo menos un episodio de otitis media antes de completar los 5 años de edad. Alrededor del 30% de esto niños tendrán > 3 o más epepiisodios de OMA antes de completar los 3 años de edad y de esto últimos, entre 20 y 25% tendrán tendencia a presentar episodios recurrentes de otitis media.

    SEXO: cuanto al sexo, los niños del sexo masculino tienen una tendencia más grande que los del sexo femenino a desarrollar otitis media.  

   VARIACIÓN ESTACIONAL: la incidencia de otitis media es máas alta en el invierno y más baja en el verano. Este hecho coincide epidemiolóogicamente con la incidencia más grande de las infecciones de vías aéreas superiores (IVAS).

   INCIDENCIA: estudios longitudinales sugieren que hasta los 3 años de edad, los niños deben ser divididos en tres grupos con relación a infecciones agudas en el oído medio. Un grupo, libre de infecciones; un segundo grupo con episodios ocasionales de otitis media; y un tercer grupo con tendencia a desarrollar otitis, sujeto a episodios recurrentes de infecciones agudas de oiído medio. Howie, Ploussard y Sloyer identificaron en sus consultorios que 1 en cada 7 niños presentaba máas de 6 episodios de otitis media hasta los 2 años de edad. Un estudio hecho en Boston mostró que el 46% de los niños presentaron un numero >mayor = 3 de episodios de OMA y el 16% de estos niños presentaron un núumero mayor => 6 de episodios de OMA hasta los 3 años de edad.

   EDAD: las otitis ocurren con una frecuencia más grande entre los 6 y 18 meses de edad y el primer episodio de otitis ocurre, por lo general, a los 6 meses. Cuanto más precoz es el primer episodio de otitis, mayor es la probabilidad del niño a tener otitis recurrentes. Los padres deben saber que la incidencia de OMR parece disminuir a medida que aumenta la edad del niño.

   GRUPOS ÉTNICOS: Existen algunos grupos étnicos con alta prevalencia y recurrencia de otitis: los esquimales, los indios americanos y los aborígenes australianos.

   GUARDERIAS: en Finlandia, Alho estudioó una población de 2.512 niños, desde el períiodo neonatal hasta los dos años de edad para determinar los factores de riesgo de otitis media. Concluyoó que frecuentar guarderías es el factor de riesgo más grande en la adquisición de otitis media.

   HERMANOS CON HISTORIA DE OTITIS: Teele, en Boston, al estudiar 877 niños desde su nacimiento hasta los 7 años de edad, verificoó un riesgo muy significativo de un niño desarrollar otitis media por tener hermanos con historia de OMR, indicando esto una predisposición genética.

CORTA DURACIÓN DEL AMAMANTAMIENTO MATERNO: Alho También  verificoó que el amamantamiento por un periodo inferior a 3 a 6 meses es otro factor de riesgo importante para que el niño pueda desarrollar otitis media.
Pukander
también encontró una asociación entre la otitis media y una corta duración del amamantamiento materno: niños que fueron amamantados por un año tuvieron significativamente menos otitis media que los niños que tomaron mamadera a partir del nacimiento o del primer mes de vida. El efecto protector del amamantamiento materno contra las infecciones, incluyendo la otitis media, parece ser mediado por factores de resistencia del hueésped.

   POSICIÓN DE LA ALIMENTACIÓN CON MAMADERA: la tuba auditiva ( TA) en el niño es maás corta y horizontalizada que en el adulto ( en este, la tuba tiene un aángulo de 45 grados en relación al plano horizontal, por otro lado en los niños esta inclinación es de solamente 10 grados). Por esta razón, cuando los niños son alimentados en la cuna, en posición horizontal, existe una gran tendencia, por reflujo, de introducción de líquidos adentro del oído medio. Una anamnesisa cuidadosa podrá identificar este háabito y, con la orientación adecuada de la posición de la mamada, evitar nuevos episodios de otitis media.

   TABAQUISMO: Stahlberg encontró una asociación significativa entre niños con otitis media y padres que fumaban adentro de la casa. El tabaco provoca la hiperplasia de las células globosas con hipersecreción mucosa y la disminución del transporte mucociliar.

    ATOPIA: existe una controversia en relación al papel hecho por la alergia en las otitis. Alho, en 1990, estudiando 2512 niños, no encontró una relación importante entre la atopia y las otitis medias. Por otro lado, Tainio, identifico la atopia  como un factor de riesgo importante para la OMR. Esto indica que el papel de la atopia no esta claro como factor de riesgo para niños desarrollar otitis.

   CARACTERÍSTICAS DE NIÑOS CON PATRONES DE RIESGO PARA ADQUISICIÓN DE OMR: Los factores de riesgo que fueron identificados como recidivas de las otitis incluyen sexo masculino, hermanos con historia de OMR, primer episodio de otitis media muy precoz, no haber sido amamantado, frecuentar guarderías y exposición al tabaquismo pasivo domiciliar.

 

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Etiopatogenia

 

       La otitis media es de etiología multifactorial. Los agentes etiológicos más importantes son las disfunciones tubaricas, los agentes infecciosos microbianos y las alternativas inmunológicas.

 

Disfunción Tubarica

    

     La tuba auditiva (TA) es un tubo oseo-cartilaginoso que comunica el oído medio con la nasofaringe (NF). La TA por lo general esta cerrada y solo se abre durante la deglución, bostezo y estornudos. El músculo tensor del velo palatino que hace parte de un cojín muscular que envuelve la TA, es quien promueve su apertura.

 

    La TA tiene 3 funciones:

   1- ventilación del oído medio.;

   2- clearance tubarico (muscular y ciliar).;

   3- protección del oído medio.

 

     La condición patológica para el desarrollo de la otitis media resulta del fracaso de la TA (Tuba Auditiva) en mantener el oído medio como una cavidad aireada. En el desarrollo de la otitis media, se observa la siguiente secuencia de procesos:

   1 – inflamación – causa la producción de fluido en la otitis media, con la presencia de prostaglandinas E2;

  2 – actividad ciliar alterada de la TA – provoca disminución del drenaje fluido del oído medio, cuando la producción de este excede la capacidad del clearance ciliar;

  3 – presión en la cavidad del oído medio – con la disminución del clearance ciliar, que ocurre hasta finalizar la actividad ciliar, en cada acto de deglución, la presión en la cavidad del oído medio se transforma rápidamente en negativa.

Bajo presión negativa, aumenta la retención de fluido en el oído medio;

 

 

 

AGENTES INFECCIOSOS MICROBIANOS:

 

     Los microorganismos encontrados en la OMR son iguales a los de la OMA, si bien algunas veces presentando un perfil de sensibilidad antimicrobiana con mayor resistencia.

    El Streptococus pneumoniae (neumococo), o el Haemophilus influenzae y la Moraxella catarrhalis (antigua Branhamella  catarrhalis) son los microorganismos máas frecuentes en la otitis media. El Streptococcus pneumoniae es el agente microbiano más encontrado en todos los grupos según edad y es responsable por el 40 al 50% de los casos de OMA. En niños, se observó un bajo grado de respuesta anticuerpo-especifica, en especial contra los serotipos 6 y 19 del neumococo, lo que nos lleva a creer que esta es una de las causas de OMR.

    El  Haemophilus Iinfluenzae es responsable por el 20 al 30% de las OMAs. Esta bacteria es clasificada de acuerdo con  la presencia o no de la cápsula en: H. Iinfluenzae no encapsulados - Non-typable Haemophilus influenzae (NTHI -Non typable Haemophilus influenzae ) -, que son los responsables por la mayoría de las otitis medias causadas por estas bacterias, y H. Iinfluenzae capsulares, que se subdividen en 6 tipos (de a hasta f). El H. Iinfluenzae del tipo b es responsable por enfermedades de gran morbidez y mortalidad, como la meningitis, epiglotitis, neumonía, celulitis y artritis supurada.

    En los niños, la Moraxella catarrhalis es el tercer microorganismo mas encontrado en las OMAs en la infancia, con incidencia alrededor del 10 al 15%. En la decada del 70 la incidencia de la M. Ccatarrhalis era del 5%, sin embargo varios estudios apuntan una incidencia cada vez más grande. En algunos centros en los Estados Unidos ya fue relatada la presencia de la M.oraxella  catarrhalis en el 20% de los casos de OMR.


Factores de control de la microflora de la nasofaringe

 

Existen dos factores importantes que controlan la microflora de la nasofaringe:

1) la microecologia de los microorganismos, sobretodo el Streptococcus viridans y su relación con patógenos potenciales;

2) la producción local de  S-IgA (IgA secretora) e IgG, anticuerpos que también impiden la colonización por potenciales patógenos.

Estos dos factores, en conjunto, son responsables de la manuntención de una NF (nasofaringe) saludable y normal.

 

Microecologia de los microorganismos

 

Entre 1990-1994, fue realizado un estudio en Buffalo, New York, por Joel Bernstein y  Howard Faden15-16. Los autores demostraron, en una serie de niños que el 65% de ellos tenian por lo menos  1 episodio de OMA antes del 1o  año de vida; de estas, 13% fueron  clasificadas como niños con tendencia a desarrollar otitis recurrente (otitis prone), significando > 4 episódios de OMA en el 1o  año de vida. De este grupo de niños otitis pronerecurrente, 75% fueron identificados antes del 1er. año de vida. Cuanto más precoz la edad que el niño desarrolla otitis media, peor es el pronóstico, en terminos de recurrencia de las otitis.
Hasta el 1 año de vida la NF tiene colonización por el  Streptococcus pneumoniae en 49% de los casos, NTHI en 31%, y a Moraxella catarrhalis fue el microorganismo más frecuente  en 65% de los casos. Bernstein e Faden mostraron que en niños sanos, la NF (nasofaringe) es colonizada, todo el tiempo por potenciales patógenos.

Qué altera esa microecología y desencaden la otitis?
Sesenta y  cinco por ciento de los niños sanos, en estudios de Bernstein e Faden, sin  problemas en las  cavidades paranasales o en el oido medio, presentaban NTHI en la NF, 52% com Streptococcus pneumoniae y 52% con Moraxella catarrhalis.
El Streptococcus viridans estaba presente en NF de niños sanos en , un 65% de los casos.
Que ocurre en la otitis media? A nível de la NF, durante un episodio de OMA, el NTHI  está presente en 95%, el Streptococcus pneumoniae en  91%,  la Moraxella catarrhalis en 86%. Con relación al Streptococcus viridans, existe una baja significativa (28%).
Se cree que hay una relación entre el Streptococcus viridans presente en la flora normal y en la patologica: cuando su colonizacion disminuye, existe la posibilidad de que los otros  microorganismos patogénicos proliferaren, colonicen e invadan el oido medio. Cuantitativamente en grupo de niños sin otitis uy otro grupo otitis prone otitis recurrente: hay mucho más Streptococcus viridans (48%) que enen el  grupos otitis sin recurrenciate que en el otro grupo con otitis recurrente (22%); por lo tanto, en este grupo, la presencia de esta bacteria  cae a la mitad.
Inversamente, hay un aumento significativo de la cantidad de  NTHIHaemophilus influenzae  no capsulado en los niños otitis  proneno  otitis recurrentes, cuando comparadas con los niños sin essa patologialas otitis recurrentes (27,27,8% versus 27,28%), casi 4 veces más. Entretanto, curiosamente, el Streptococcus pneumoniae y la Moraxella catarrhalis no presentan una diferencia significativa en los 2 grupos de niños. Los autores demonstraron que el Streptococcus viridans tiene capacidad de interferir con las bacterias, un fenoómeno en el cual , en la microflora normal de la NF, este microorganismo tiene capacidad de impedir que un potencial patógeno produzca inflamación.

Cuando se siembra el  Streptococcus viridans en placas con agar , 24 horas después, colocando sobre ellas  diferentes cepas de NTHI, fue verificado que el Streptococcus viridans consigue impedir la proliferación de NTHI. Estudiando ese microorganismo, Bernstein e Faden verificaron que la mayor parte de los Streptococcus viridans tienen un efecto significativo en la alteración del pH 15.  el Streptococcus viridans altera el pH del medio ambiente, tornando imposible para el Haemophilus influenzae no capsulado persistir o sobrevivir. La alteración del pH es uno de los dos principales factores microambientales, que previene a los potenciales patógenos su replicación y colonización.

Katherine Sprunt, en 1982, usando el mismo concepto, consiguió salvar centenares de niños con diarrea por Escherichia coli: una vez que los niños ingirieron  alfa-Streptococcus 215, habia una interferencia con la colonización bacteriana del intestino. Ese es por lo tanto ejemplo de la interferencia bacteriana como herramienta terapéutica. Una idea interesante es el usar un microorganismo benigno, como el   Streptococcus viridans, e instilarlo en la región de NF (nasofaringe) de un niño con otitis recurrente, pues este microorganismo tiene la habilidad de inhibir potenciales patógenos para el oido medio.

 

Alteraciones inmunológicas: producción local de  S-IgA (IgA secretora) e IgG

 

Niños con OMAotitis media aguda como resultado de infeccion por  NTHI - frecuentemente desarrollan anticuerpos bactericidas y/o opsonicos del tipo IgG para este microorganismo, y proteínas de membrana bacteriana están a salvo para la acción de anticuerpos.

Con el obejtivo de de entender los mecanismos facilitadores de infección por este agente, la adherencia de estas bacterias en la superficie epitelial de la  nasofaringe merece una especial atención. Para el patógeno adherirse a las células epiteliales es necesario inicialmente, que se ligue a la mucosa y atraviese su barrera. Existen evidencias que las glicoproteinas de moco están involucradas en este proceso. Proteinas de la membrana bacteriana del NTHI identificadas como P2 y P5, son los componentes de ligazón entre la bacteria y la mucina del oido medio. La comprensión de estos mecanismos de adhesión de esta bacteria pueden permitir la elaboracion de nuevas estrategias terapéeuticas de beneficio para el encuentrocontrodiagnóstico de las otitis causadas por este agente.
El descubrimiento del importante papel jugado por la proteina  P6 de la membrana externa de NTHI en la respuesta inmune del huesped también ha despertado gran interés para los investigadores de este tema.

La relación de colonización de la NF por el  NTHI  y la otitis media recurrente fueron estudiadas por Bernstein e Faden en 157 niños durante su primero año de vida. Los autores encontraron 31% de los niños con  otitis prone colonizados por el NTHI 15. La S-IgA específica direccionada contra la proteína P6 fue detectada en la NF de esos niños (otitis recurrente prone con colonización por el  NTHI). La proteína P6 no estimula células no comprometidas, pero si  linfocitos de adenoides y tonsilas, que la reconocen como antígeno específico. Alteraciones en esta respuesta inmune han sido consideradas como uno de los dos mecanismos presente en niños otitis pronecon otitis recurrentes. La presencia de  S-IgA contra P6 está asociada con una reducción de colonización por el  NTHI, en la región de la  NF. La presencia de  S-IgA contra P6, en el colostro, está asociada con una reducción en la incidencia de otitis media, esto es debido a un anticuerpo  secretor específico direccionado contra P6  que diminuye la colonización por el  NTHI y disminuye la incidencia de otitis media. De esta forma los niños que no desarrollan un anticuerpo  P6-específico tienen más tendencia a desarrollar otitis recurrente.

Existen, por lo tanto, con relación al papel de la S-IgA específica, dos fenómenos principales que ocurren en la NF que impiden la ocurrencia de otitis media:

1) la reducción o eliminación del microorganismo  está asociada con una mejor respuesta de la S-IgA al P6;

2) Cuando mencionamos al NTHI, usamos el P6 como antígeno contra o cual ese anticuerpo (S-IgA) es dirigido.

Los estudios arriba mencionados demuestran una relación importancia entre la colonizacín de la NF y la otitis media, en la cual la respuesta inmunológica locorregional puede ser de gran importancia en la eliminacion de potenciales patógenos del tracto respiratorio superior. Tentativas de elaboración de vacunas para el NTHI intentan ser realizadas, a través  de la inmunizacón intranasal con proteina P6, asociada a toxina colérica. En este sentido fue constatado que esta vacuna estimularía tanto la respuesta de Ig A de la mucosa comi de la Ig G sistémica.

La deficiencia selectiva de Ig A y de subclases de Ig G en especial de ciertos alotipos de Ig G2 es importante en el desarrollo de anticuerpos especicíficos contro el antígeno capsular del pneumococo.

Un nuevo estudio de Daly y Giebink de Minnesota postula que, en  neonatos, bajos niveles de anticuerpos para el pneumococo, en el neonato pueden llevar a un aumento en la incidencia de OMA en los primeros 12 meses de vida 17-18 . Este estudio estableció una relación entre los niveles de anticuerpos de Ig G anti-pneumococo, obtenidos de sangre de vasos del cordón umbilical al nacer y en el número de episodios de otitis media durante el primer año de vida. 

La inmunización materna para el pneumococo podríia actuar para reducir los episodios de infecciones de oido medio en el niño.

En relación al papael de la alergia alimentaria como factor etiológico de OMR 16, se sabe que ciertos alimentos como la leche de vaca, el trigo o la clara del huevo funcionan como antígenos capaces de generar inmunocomplejos a nivel local en el oido medio. El RAST (radio allergo immune sorbent test) debe ser hecho para confirmar esta alergia , debiéndose saber que existe alta incidencia de resultados falso-positivos y falso-negativos y que raramente, la OMR será el único síntoma de alergia alimentaria. El diagnóstico de alergia a la leche de vaca debe ser hecho con cautela, pues implica una exclusión total de la leche y derivados (quesos, yogurt, productos industrializados que contienen leche) por un mínimo de 2 a 3 meses. Existen muchas dificultades para hacer la dieta de exclusión total a la leche de vaca, especialmente en lactanes: las f´rormulas hipoalérgenicas no son fácilmente aceptadas por los niños, contienen bajo tenor de calcio y tiene un costo elevado. Por lo tanto, si fue hecha la hipótesis de alergia a la leche de vaca es importante verificar la calidad de la dieta, de preferencia con supervición por un nutricionista , para que el niño no se desnutra.

 

Resistencia antibiótica

 

Un dato importante a ser mencionado es la resistencia antibiótica bacteriana de los microorganismos etiológicos maás importantes de las otitis medias.

Esto ha sido cada vez más descripto, en distintos países, el aumento de la prevalencia de cepas de S. pneumoniae penicilina-resistente (PEN-R), mediada por proteínas ligadoras de penicilina (penicillin binding protein).

Los trabajos publicados, en los últimos años, indican que el Brasil se encuentra entre los países apuntados como los que tienen un porcentual razonable de resistiencia del pneumococo a los antimicrobianos – DRSP ou Drug Resistant Streptococcus pneumoniae.19-27. Es importante resaltar que la cuestión de la resistência a la penicilina, cuando es referida a los pneumococos, geralmente engloba tanto a alta (PEN-R) resistencia (Minimal Inhibitory Concentration - MIC ³ 2 mg/mL) cuanto a resistencia intermedia (MIC entre 0,12-1,0 mg/mL).

En Brasil, hasta el momento, la mayor parte de las muestras de pneumococos identificadas como resistentes está dentro da faja de resistencia intermedia (PEN-IR)21-22. Entretanto, en los últimos tiempos, el porcentaje de muestras con alta resistencia (PEN-R) parece mostrar tendencia a niveles más elevados27. Los datos obtenidos para muestras provenientes de diferentes estados brasileños han contribuido para que  Brasil figure entre los países donde el pneumococo presenta porcentaje de resistencia intermedia/alta, com relación a la penicilina, presentando variación de 10%-25%.

Estudios relativos a la resistencia del pneumococo fueron  iniciados con el análisis de muestras aisladas de casos de meningitis en  Rio de Janeiro, en el inicio de la decada de los 80 25. En dicha éepoca las muestras eran sensibles a la penicilina (PEN-S). Entretanto, un porcentaje en de alrededor del 10%-15% ya presentaba MIC muy próximo a la zona de corte, entre sensíble e resistencia intermedia. Al estudiar muestras aisladas casi 10 años después, fue observada la primera manifestación que la literatura ya identificaba en otras regiones, os sea, la continua evolucion de la población de  pneumococo con resistencia intermedia y después para alta resistencia 27. O sea , cerca de 15%-20% de nuestras muestras de pneumococos pasaron a ser inibidas por concentraciones de penicilina dentro da faja franja de resistencia intermedia y eventualmente,  dentro de alta resistencia.

Un  aspecto importante a ser observado el de la relación  entre resistencia y el  serotipo de la muestra. El serotipage ha sido un instrumento básico para el rastreo epidemiológico de las pneumococcias em diferentes regiones geográficas. Para que se pueda hacaer un abordage mas amplia de resistencia a los  antimicrobianos entre los pneumococos, es fundamental tener también los datos de serotipage. Estos datos contribuyen para una mejor vigilancia de la  diseminación de muestras resistentes o que eventualmente presenten otra característica biológica importante, inclusive en el sentido de manifestaciones clínicas mas invasivas, como también para orientar medidas de control específico, a través de vacunación.

Resultados de estudios  más recientes, con muestras aisladas entre 1997-1998, evidencian que los porcentajes de resistencia  entre en Brasil continúan evolucionando 27. La resistencia intermedia/alta  a la penicilina fue observada, ahora, en mas más de 20% de esas muestras, y la PEN-R fue detectada en 7,5%, un poercentaje más mas elevados que los de muestras anteriores. (Tabla 1).

 

Tabla 1. Susceptibilidades a los antimicrobianos entre Streptococcus pneumoniae aislados, en Brasil, en el período de 1997-1998.


 

 

 

 


Fue observado, en Brasil, algo que viene siendo  constatado en muestras aisladas de otros paises: la resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro y a las cefalosporinas de 3ª geración. En relación a otros antimicrobianos, como los macrolidos azitromicina y claritromicina, las muestras más recientes presentaron porcentajes de resistencia  > 5%, por lo tanto mas elevado que las muestras anteriores. Percentajes  bastante elevados de resistencia fueron observados para la trimetoprima-sulfametoxazol, permaneciendo la sensibilidad a la  vancomicina y a la levofloxacina. Analizando las dos poblaciones (la de muestras PEN-S y de muestras PEN-R) de esa misma población de  pneumococos estudiada, con relación a otros marcadores de resistencia, puedes ser verificado en las muestras que eran  PEN-S mantenían la sensibilidad a los mismos  antimicrobianos del mismo grupo, como la ceftriaxona y la cefuroxima, en cuanto las muestras PEN-R podian presentar porcentajes  bastante significativos de resistencia a esos antimicrobianos. Este parece ser un panorama ligeramente diferente del observado con muestras aisladas hace 5 años. La tendencia al aumento de porcentajes de resistencia tambien fue observada con relación a otros antimicrobianos testeados. Por ejemplo, el porcentaje de resistencia a los macrólidos fue más expresivo entre las muestras PEN-R que entre aquellas PEN-S 27.

En general, los estudios ya realizados con pneumococos aislados en enfermedades invasivas, en Brasil, sobretodo en las regiones Sur y Sudeste, permitirán observar que la resitencia a los ß-lactáâmicos, macrolidos y trimetoprima-sulfametoxazol han sido bem más mas elevada entre las amostras muestras que tambiémn son PEN-R.
La PEN-R es generalmente acompañada de resistencia a esos otros antimicrobianos alternativos.

Tanto el M. catarrhalis como el H. influenzae tienen el poder de producir beta-lactamasas, enzima que hidrolisa la penicilina y sus derivados, transformando estos antibióticos en sustancias inactivas.  Exiten cada vez maás relatos en la literatura que reflejan que entre el  30 a 50% de las cepas de H. influenzae y alrededor del 100% de  M. catarrhalis son actualmente productoras de beta-lactamasa, lo que conifiere un problema importante en la terapéeutica de las otitis medias 5.

 

 

MANIFESTACIONES CLINICAS

 

En las crisis agudas de otitis media son signos y sintomas de fiebre, otalgia, irritabilidad, hiperemia con o sin abombamiento de la memabrana timpánica (MT) y a veces otorrea.
En la OMR las crisis agudas a veces en corto tiempo llevan a efectos adversos en el habla, lenguaje y desarrollo congnitivo, probablemente debido a la perdida fluctuante de la audición.

 

EXAMENES COMPLEMENTARIOS Y DIAGNÓSTICO

 

 La otoscopia deberá ser hecha con un otoscopio que tenga la iluminiación adecuada: los más modernos tiene lamparas halógenas y serían los indicados. El espéeculo del otoscopio debe tener el tamaño adecuado para el diametro diámetro del conducto auditivo externo. El cerúmen deberá ser totalmente removido para permitir una adecuada visualización de la membrana timpáanica. La pneumootoscopia, en la cual es acoplado a un otoscopio común una pera de goma, permite no solo visualizar la MT, sino también verificar , posición, color, transparencia y movilidad de la MT.

Para muchos médicos pediatras o clínicos generales, responsables de la atencioón primaria de los niños, la dificultades en deteminar el diagnóstico de OMA pasa muchas veces por no tener un otoscopio adecuado, sin un especulo apropiado, sin remoción del cerúmen, por la visualizacion de una MT hiperemica por estar el niño llorando causas que llevan muchas veces a un exceso de diagnósticos de OMA.

La audiometría tonal es importante debido a que algunos niños com OMR tienen perdida auditva fluctuante.
La timpanometría y la reflectometria  acústica pueden ayudar a establecer la presencia de fluido dentro del oido medio con una curva desviada para la izquierda, horizontalizada (Tipo B o C en la Clasificacion de Jerger).

La timpanocentesis con le cultivo de la efusión del oido medio podrá ser util cuando el nñi presenta signos nítidos de dolor, toxemia, fiebre muy alta.
El diagnóostico através de timpanocentesis podrá en estos casos, ser necesario para orientar la elección de terapéeutica antibiótica en los casos de otitis media persistente o recurrente.
Para los pacientes com  otitis media persistenteOMP  o OMR,  en los cuales el cultivo de la efusión de oido medio no está disponible, , el anáalisis de los tratamientos antibióticos anteriores y de los sintomas actuales pueden orientar en cuanto al probable microorganismo etiológico.. En estos casos se sospecha otitits por  S. pneumoniae si el niño presenta intensa otalgia , fiebre y perforación espontánea de la MT. Se podria pensar en DRSP  cuando: la terapeéutica antibiótica utilizada en el mes anterior fue con  trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina, ampicilina o con como niño que han recibido profilaxis antibiótica. También existen posibilidades de DRSP cuando epidemiológicamente, un niño de < 2 anos de edad, frecuentare guarderias, presente antecedentes de OMR y tengaer contacto con otros niños tratados con antibióticos.

. Dificilmente seria una otitise por S. pneumoniae si los sintomas fueran leves y cuando el  tratamiento anterior fue realizado con altas dosis de amoxicilina (45 mg/kg/día). Hay sospecha de otitis por  H. influenzae si el niño presenta el síndrome conjuntivitis – otitis.
Hay sospecha de H. influenzae productor de beta-lactamasa, cuando la terapéutica previa fue realizada con  amoxicilina. Existe menos chance de ser H. influenzae cuando el antibiótico anteriormente usado fue una  cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, por ejemplo).

En la OMR se recomienda la determinación de los niveles séricos de imunoglobulinas, bien  como de subclases de lgG.  Esto debe ser hecho en niños por debajo de los 2 años de edad con por lo menos > 4 o más episodios de otitis en 1 año o en niños > por encima de 5 años de edad, con por lo menos 3 episodios de otitis anuales. Estudios específicos de deficiencia inmune tambien deben incluir la cascada de complemente, como la evaluacion de los títulos de anticuerpos en respuesta a las inmunizaciones  (tétano, H. influenzae tipo B, vacuna para el pneumococo).

 

 

 

TRATAMIENTO

 

Tratamiento da OMR

 

El tratamiento de la otitis deberá ser hecho con analgésicos/antitérmicos  y con antibióticos, donde la elección inicial deberá ser con amoxicilina.  En caso de resistencia al tratamiento con este antibiótico, o de sospecha de DRSP, estarian indicadas: a) las nuevas formulas de amoxicilina (45 mg/kg/ddía) en dos dosis o en combinación amoxicilina/clavulanato, b) cefuroxima, c) ceftriaxona intramuscular (1 dosis en los casos de primo-infección y  3 dosis en los casos de OMR). La ceftriaxona podrá ser indicada en los casos de sintomas gastrointestinales importantes (vomitos y diarrea) y falta de cumplimiento del tratamiento via oral. 

La exageración de diagnósticos de OMA es frecuente y puede llevar a un excesivo y no criterioso uso de antibióticos para tratar esta condición clínica, contribuyendo a la resistencia bacteriana.
La incidencia de  OMP y OMR puede ser reducida a través de un diagnóostico más acertado y una selección de antibióticos más adecuado para el  tratamiento empiírico de la otitis media.

Es importante tambien el conocimiento de los patrones locales y geográficos de la sensibilidad antimicrobiana de los patógenos más comunes de estas patologias,  auxiliando en la elección del antimicrobiano adecuado.

La prevencióon de la otitis media recurrente(OMR) puede ser realizada a través de la quimiioprolfilaxis o de la imunoprofilaxis.

 

Quimioprofilaxis

En la Para determinar cual será  utilizado en la profilaxis antibacteriana, consideramos los 2el antimicrobianos mas comumente utilizados en la quimioprofilaxis la amoxicilina y  trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), durante a estación donde hay predomino de virus respiratorios (mas prevalentes en invierno). Característica principal:  seleccionar e individualizar los pacientes cuidadosamente.

En caso de niños con otitis media recurrente, con persistencia de efusión en el oido medio, en el intervalo entre las crisis agudas, la administración de antibióticos, durante 3 meses no alterará la condición crónica determinante. En contraste, los pacientes que realmente tienen una otitis media recurrente, que resuelven el problema de efusión persistente, en el intervalo de crisis agudas, quedando el oido medio  libre de efusión entre las crisis agudas, libres de infección aguda durante algunas semanas, presentan con mayor probabilidades de beneficiarse con la quimioprofilaxis.

El beneficio de la quimioprofilaxis, entretanto es muy pequeño. En metanalisis realizado con 20 estudios, comparando antimicrobianos con placebo, en la profilaxis de OMR, el benefício del antibiótico es apenas de 15%  en la reducción de los episodios de OMA.

Al  usar a profilaxis con antibiótico, el medicamento (amoxicilina) o TMP/SMX) es administrado todos los dias en una dosis única), por la noche, generalmente durante a estación de alta incidencia de virus respiratorios, debido a que las infecciones bacterianas del oido medio son en general consecuencia de una infeccion secunadaria a un infección viral de las vias aereas, más prevalentes en invierno.

El lado positivo de la quimioprofilaxis es una reduccion de un 15% de OMA, si el paciente fue seleccionado de forma adecada.

Aspectos negativos de la quimioprofilaxis: inducción de la selección de  cepas bacterianas resistentes a antibióticos. Si un niño estuviera recibiendo quimioprofilaxis con  amoxicilina y presenta una infección aguda de oido medio (OMA), probablemente será causada por una bacteria resistente a la amoxicilina.

Estudios de Paradise, de Pittsburgh (Tabla 2) 14  muestran una probabilidad de tener una infección por pneumococo resistente después de la  exposición a antibióticos, en las últimas 4 semanas. Entre 1994-1996, un grupo de 33 niños que no habían recibido antibiótico en las 4 últimas semanas, cuando desarrollaron  OMA, apenas 3% de estas otitis eran causadas por  DRSP. Entre 1996-1997,  este porcentaje fue de 43% com DRSP, igual que en niños que no habían recibido antibiótico en las últimas 4 semanas, mostrando un  níitido aumento de DRSP entre esos 2 períodos. El caso de niños que habian recibido antibiótico en las  4 últimas semanas, 30% eran portadoras de DRSP entre 1994-1996  y en un período más mas reciente, 75% se tornaron portadoras de DRSP. Hay entonces una tendencia para el aumento de DRSP en el grupo de niños que recibió , como también en el grupo que no recibió antibiótico,  aumentando mucho la posibilidad de ser infectados por  pneumococos resistentes.
Los niños que tengan esas exposiciones microbianas durante la vigencia de la quimioprofilaxis, aumenta mucho la probabilidad de ser un niño portador de   DRSP.

 

 

Tabla 2. Tratamiento antibiótico reciente aumenta el riesgo de  pneumococo resistente (DRSP)


 


La mejor manera de comprobar este hecho es presentar evidencias en las cuales las dolencias provocadas por el nemumoco son importantes , con un aumento de  DRSP en los ultimos años, con datos relevantes, como la exposición previa a los antibióticos.
Citaremos, a continuación, dos estudios.

Block e cols aislaron S. pneumoniae en 81% de 63 pacientes que recientemente habian sido tratados para OMA refractaria: más de la mitad de las cepas tenían resistencia intermedia o alta para la penicilina 28. Cohen e cols.  en 239 pacientes, también tratados para OMA refractaria, aislaron pneumococo en 28% de los pacientes: más de la mitad de esas cepas tenían resistencia intermedia o alta para la penicilina 29.

 

En nuestra opinión, acreditamos que el uso de la quimioprofilaxis raramente es indicado en la prevención de la otitis media aguda recurrente en los dias de hoy,  debido a la selección  de microorganismos resistentes. La esperanza que tenemos para el futuro, en el tratamiento de la  OMR, está en la imunoprofilaxis.

Otro abordages están siendo estudiados en la quimioprofilaxis de la OMR. Uno es el uso de  la mupirocina tópica o em “spray” nasal (fármaco usado en el  tratamento para impétigo como ungüento tópico) y otra opción son los oligosacaridos tópicos, utilizados en un ensayo, actuando como receptores que se ligaríian a los microorganismos, impidiendo su ligazón al epitelio nasal 14. Ambos, todavia estan en fase experimental.

Debe ser enfatizado que los niños que presentan catarros frecuentes o resfrios, y los que conviven con fumadores (tabaquismo pasivo) pertenecen al al grupo de riesgo importante para la adquisición de  OMR. Por lo tanto, para prevenir la enfermedad de oido medio, se recomiendo la eliminación del cigarrillo dentro de la casa, reducir la frecuencia de  guarderías y eliminar el  chupete.

 

Imunoprofilaxis

 

Como alternativa, disponemos del uso de la vacuna contra la gripe (Influenza), vacunas contra el pneumococo con 23 serotipos, para niños > 2 años de edad,  y la vacuna  conjugada para el pneumococo para niños < 2 anos de edad y, probablemente, en el  futuro, el uso de la vacuna o  globulina específica para el virus sincicial respiratorio sincicial (VRS).

 

Razones para la falla en el tratamiento de la OMA

 

Apuntamos como posibles razones en la falla del tratamiento de la OMA a dosis inadecuada de antibiótico indicado por  via oral, a la  pobre absorción, a la baja adherencia al tratamento y los bajos niveles fluido-tejidos en la zona local de la infección. Desde el punto de  vista microbiológico debe ser recordada la posibilidad de la presencia de microorganismos productores de beta-lactamasa o “co-patógenos”. Por la producción de beta-lactamasas  y los co-patógenos  degradan el antibiótico, volvieendolo ineficaz contra el organismo para el cual está siendo indicado.

 

 

Prevencion (vacuna) para la otitis media

 

El Stretococcus pneumoniae es el principal microorganismo en la  otitis media aguda en niños , alrededor de un 50% das OMAs son  causadas por este microorganismo.

Por lo tanto, prevenir la OMA en niños es prevenir en especial al  pneumococo. Este no es, naturalmente, el único enfoque, pero abordado, microbiológicamente, es el  más importante.

La vacuna con polisacaridos de  pneumococo está disponble  (con 23 serotipos) y puede ser usada tanto en niños como en adultos. Infelizmente ella no es particularmente eficaz en niños. Esa vacuna incluye  23 serotipos capsulares de pneumococo, cubriendo > 90% de las cepas que causan enfermedad. Infelizmente hay una imunogenicidade limitada de esas vacunas en niños pequeños, < 2 anos de edad. La baja poca imunogenicidad de esta vaciuna es debida a la respuesta inmunogénica   T-células independente.

Un estudio realizado en  Finlandia, con esa vacuna con 23 polisacaáridos de pneumococo para prevenir OMA, mostro que hay un impacto a corto plazo sobre la OMA y una reducción significativa de los episodios durante  durante 6 meses luego de la vacunación. Pero luego de ese lapso de tiempo, no hay una diferencia significativa entre los niños vacunados y aquellos que recibieron placebo 30.

Una alternativa es una vacunación contra la enfermedad  pneumocóccica, con la nueva vacuna conjugada. Esa vacuna conjugada incluye entre  7 a 11 serotipos capsulares, conjugada a un vehículo proteico; es bastante semejante a la vacuna conjugada del  Haemophilus influenzae  tipo b, que ya está en uso. La vacuna  conjugada no cubre una proporción tan grande de serotipos de  pneumococos como la otra, que cubre 23 serotipos,  debido a la menor cantidad de cepas incluídas en esta nueva vacuna conjugada. Entre tanto, cuando la cápsula polisacárida es conjugada con un vehíiculo proteico, ocurre una buena imunogenicidad en niños de < 2 añnos 31. Estudios muestran que la mayoría de los niños respondieron bien (en relación a la prevención de enfermedades invasivas) para todos los 7-11 serotipos que están incluiídos en esta nueva vacuna. Existe una respuesta T-dependente, o sea, con memoria imunológica y con refuerzo (diferente que la  vacuna con 23 polisacáridos, que es se dadaa enm 1 dosis aislada , sin refuerzo). Es probable que la vacuna conjugada pueda proporcionar una inmunidad mas más duradera y eficaz para prevenir la infección invasiva.

El dia 17/2/2000 la Food and Drug Administration (FDA), en EUA, aprobó la vacuna  conjugada contra el  pneumococo con 7 serotipos  (7-valent vaccine - 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) de Wyeth Lederle Vaccines and Pediatrics (WLVP). Aguardan la  liberación de las vacunas conjugadas con 9 serotipos (9-valent vaccine – los 7 serotipos anteriores agregando dos 1 e 5) también de  WLPV y la que tiene 11 serotipos de pneumococo (11-valent vaccine – conteniendo estos últimos 9 serotipos, maáis los 3 y el 7F), desarrollada por  WLVP  y por Pasteur Mérieux.

La vacuna aprobada es hecha a través de características de ligazón de polisacáridos de superfície celular de los 7 serotipos de pneumococo para una forma no tóxica, geneticamente modificada de laa toxina proteica diftérica CRM 197.

La vacuna liberada deberá ser administrada de rutina, en el calendario de vacunación, a los 2, 4, 6 e 13 meses (refuerzo).

La vacuna conjugada, con el nombre  comercial de Prevnar, tiene un costo de  US$ 58 por dosis de vacuna en los  Estados Unidos. La liberación de la vacuna en Brasil fue realizada por el Ministerio de Salud en Marzo de  2001. La vacunan puede casusar leves efectos colaterales, tipicos, como la fierbre de baja intensidad o rubor en la zona de aplicación: En los Estados Unidos, los miembros del Advisory Committe on Immunization Practices conjuntamente con el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) están recomendadndo el uso de la vacuna conjugada del  pneumococo en todos los niños hasta los 23 meses. También recomiendan en algumos niños mas grandes, con edades entre  24 a 59 meses, incluyendo afro-americanos, nativos-americanos (indios), niños con anemia falciforme, HIV, infecciones crónicas e imunocomprometidos.  Los miembros del mismo comité también recomiendan que la vacuna sea considerada para niños con edades entre los 24 a 59 meses, con  prioridad para aquellas que frecuentan guarderias, o que están  desfavorecidas económica o socialmente, como tambiéen a niños que frecuentan tener otitis medias frecuentes o recurrentes. 

En marzo de 2000, en África del Sur, en ocasión del  II International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, fue  documentada la eficacia de la vacuna conjugada del pneumococo. El Kaiser Permanente Group, que testeó la vacuna en aproximadamente 40 mil niños en California, obtuve > 90% de eficacia en prevención de neumonía por  pneumococo y una nítida diminuición de las OMAR como así una  acentuada reducción en la colocación de  tubos de ventilación, en el grupo de niños vacunados para el  pneumococo 32. Un grupo finlandes, testando 1662 niños con la vacuna de 7 serotipos para a OMA, encontro un nítido efecto en la reduccióon de los episodios de  OMA en 34% (overall acute otitis media reduction).25

La inmunización materna para neumococo, también ha sido considerada para disminuir los episodios de OMA durante los primeros 12 meses de vida.
InEn Brazsil, Sih  analizandoyzing 300 samplesmuestras obtenidas de niños con otitis media aguda  obtained from children with acute otitis media foundencontró que sólo that only 5 de losof the 10  serotipos de S. pneumoniae serotypes aislados del liquido del oido medio de otitis media fueron incluidos en la nueva vacuna Heptavalente conjugadaisolates from middle ear fluid of acute otitis media children were included in the new  conjugated heptavalent vaccine.33 BecausePorque hay más de  there are more than 80 serotipos de neumococos y porque pneumococcal serotypes, aislados de enfermedad invasiva necesitan ser comparados para  extremar los cuidados de la Otitis and because isolates from invasive diseases need to be compared with strains from AOM, esto indica que this indicates that continualcontinuamente se debe reconocer las necesidades surveillance in needed  para determinar el serotipo específico de un área endémica y subsecuentemente agregar ese tipo específico a la vacunato determine the specific serotypes of an endemic area and subsequently to add these specific types to the vaccine.

En el  final del siglo pasadoXIX, Pasteur ya  refería que el futuro de la Medicina está en la PREVENCION. La vacuna Cconjugada para el pneumococo, imunogénica para niños < 2 anños de edad, abre la perspectiva para a prevención de altos índices de mortalidad e morbilidad relacionadas con las enfermedades causadas por este microorganismo.

 

Tratamiento Quirúrgico de la OMR

 

Si no fue exitoso el tratamiento clínico se debe decidir por el tratamiento (miringotomia con colocación  de tubo de ventilación).

Como tratamiento quirúrgico en niños com OMR,  se puede e considerar la colocación de un tubo de ventilacion (TV). La colocación de TV, con o sin adenoidectomia, parece ser una opción razonablemente eficaz y definitiva a corto y mediano plazo. La colocacion colocación de TV (Tubo de ventilación) tiene  viene demostrando ser una medida eficaz para a reducción de la frecuencia de OMA recurrente y puede a su vez ser una alternativa razonable para la profilaxis antimicrobiana en niños seleccionados.

El  principal beneficio de la colocación de  TV en el tratamiento de  OMR es evitar la recidiva de  otitis media.

 

CONCLUSION Y RESUMEN

 

OverdiagnosisEl  sobrediagnóstico de OMA es frecuente y lidera el sobre uso y abuso de antibioticos incrementando la resitencia a los mismos. Es importante cuidar of AOM is frequent and leads to overuse and misuse of antibiotics and increased antibiotic resistance. It is important to keep y valorar los patrones de susceptibilidad local y regional de los más comunes patógenos y es un factor en la información de la elección de los tratamientos empíricos La incidencia de las Otitis Recurrentes y de las Persistentes pueden ser reducidas através  del diagnóstico preciso  apprised of local and regional susceptibility patterns of the most common pathogens and to factor this information into the choice of empiric treatment regimens. The incidence of persistent and ROM may be reduced through more accurately diagnosis, de la apropiada selección del agente antimicrobiano para el tratamiento empírico y la más practica elección del tipo de tratamiento (cortos versus largos tratamientos)appropriate selection of antimicrobial agents for empiric treatment and more practically designed treatment (short versus long) regimens..

OM is a condition that causes a great deal of pain and suffering to children and parents.

The consequences and sequelae of this infection include hearing impairment, learning disabilities, difficulties in communicating with other people and complications due to possible suppurative episodes; on top of that, the direct and indirect costs of this infection are very high. Therefore, it is mandatory for physicians to have a thorough understanding of this pathology so as to treat the child in a proper and adequate way.

 

La otitis media es una enfermedad que causa mucho dolor y sufrimiento en los niños y los padres. Las consecuencias y secuelas pueden ser del tipo pérdida de la audición, retardo en el desarrollo, alteraciones en la comunicación y complicaciones secuandarias de a la posible supuración y ademas de eso, sus costos directos e indirectos son altisimos. Cabe a los médicos conocer mejor esta patologia para poder tratar a los niños de forma adecuada y eficaz.

 

Bibliografia

1.    Schappert SM. Office visits for otitis media: United States, 1975-90. Hyattsville, MD: United States Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, (Advance data no. 214), 1992.

2- Advance Data. Vital and Health Statistics of the Centers for Disease Control, National Center for Health Statistics. Office Visits for Otitis Media: United States,1995-1990. 214:20, 1992.

3- HOWIE VM, PLOUSSARD JH, SLOYER J. - The “otitis prone”condition. Am J Dis Child        129:676, 1975.

4- TEELE W.V., KLEIN J.O., ROSNER B. and the Greater Boston Otitis Media Study Group.       Epidemiology of Otitis Media during the first seven years of life in children in greater Boston: a prospective study.  J lnfect Dis. 160:83-91,1989.

5- BLUESTONE C.D., STOOL S.E. & KENNA M.A.- Pediatric Otolaryngology, Vol 2. Pittsburgh. 3rd ed. W.B.Saunders. 22:388-582, 1996.

6- SIH TM. Otorrinolaringologia Pediátrica, Ed. Revinter, Rio de Janeiro, 107-117, 1997.

7- ALHO O. P., MATTIK., SORRI M. et al - Risk factors for recurrent acute otitis media and respiratory infection in infancy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 19:151-163, 1990.

8- Casselbrant ML, Mandel EM, Fall PA et al. The heritability of Otitis Media. A twin and triplet study. JAMA.282:2125-30, 1999.

9- PUKANDER J., KARMA P. & SIPILA M. - Ocurrance and recurrence of acute otitis media      among children.  Acta Otolaryngol. 179:486-492, 1982.

10- STAHLBERG M.R., RUUSKANEN 0. & VIROLAINEN E.- Risk factors for recurrent otitis media.  Pediatr lnfect Dis J. 5:30-33,1986.

11- TAINIO V.M.- Risk factor for infantile recurrent otitis media: atopy but not type of feeding. Pediatr Res. 23:509-511,1988.

12- SIH TM, Otite Média Secretora e Otite Média Recorrente. In: Sih TM, Manual de Otorrinolaringologia Pediátrica da Interamerican Association of Pediatric Otorhinolaryngology, Ed. Edusp,São Paulo, 217-227, 1997.

13- Bluestone CD, Stephenson JS, Martin LM. Ten-year review of otitis media pathogens. Pediatr Infect Dis J. 11:S7-S11, 1992.

14- Giebink SG. IN: SIH T. Infectologia em Otorinopediatria. Revinter, RJ. Pp. 231-240, 2000.

15- Bernstein J. In: SIH T. Infectologia em Otorinopediatria. Revinter, RJ. Pp. 190-194, 2000.

16- CALDAS N, CALDAS S, SIH T. Otologia e Audiologia em Pediatria. 2000, Revinter, RJ. Pp 215-220.

17- Giebink GS, Englund J, Liebeler C, Le C, Glezen WP. Pneumococcal conjugate vs. Polysaccharide vaccine in women of childbearing age: antibody response and persistence over one year. 7th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media. Fort Lauderdale, Florida, USA. Abstract 104, June 1999.

18- Kathleen Daly, G. Scott Giebink, and the Otitis Media Research Center and University of Minnesota Health Center. “Recurrent Acute Otitis Media in Infants Linked to Lack of Antibodies Against Streptococcus pneumoniae”. Presented at the American Society of Pediatric Otolaryngology , Orlando, Florida,  May 18, 2000.

19- Sessegolo JF, Levin ASS, Levy CE, Asensi M, Facklam RR, Teixeira LM. Distribution of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumo­niae strains isolated in Brazil from 1988 to 1992. Infect Dis Digest. 51:18-19, 1993.

20- Fracalanzza SAP, Carvalho MGS, Castineiras TMPP, Levin ASS, Fracalanzza SEL, Facklam RR,  Teixeira LM.  Susceptibilidade a antimicrobianos entre amostras de pneumococos isolados no Brasil entre 1992 e 1996. Resumos do XIX Congresso Brasileiro de Microbiologia. 105, 1997.

21-Teixeira LM, Carvalho MGS, Castineiras TMPP, Fracalanzza SAP, Levin ASS, Facklam RR. Serotyping distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolated in Brazil (1992-1996). Adv Exp Med Biol. 418:269-271, 1997.

22-The Pneumococcal Study Group in Brazil for the SIREVA Project. Prevalence of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae strains isolated from Brazilian children with invasive infections.  Microbial Drug Resist. 3:141-146, 1997.

23-Dias CG, d'Azevedo P, Kader I, Superti S, Carvalho MG, Facklam RR, Teixeira LM. Distribuição de sorotipos e susceptibilidade à penicilina entre amostras de Streptococcus pneumoniae isoladas em Porto Alegre, RS. Resumos do XIX Congresso Brasileiro de Microbiologia. 7;96, 1997.

24-Mendes C, Sader H, Dainesi SM, Dias CG, Coscina A, Zoccoli C, Silva JF, Magalhães M, Teixeira LM, Souza HHM, Oplustil CP, Andrade MG, Mimiça L, Mimiça I. Evaluation of the antimicrobial activity of sparfloxacin, relative to other oral antibiotics against 1,125 bacterial isolates from 10 medical centers in Brazil. Braz J Infect. Dis. 2(1):18-24, 1998.

25-Teixeira LM, Andrade JRC, Lourenço NJ. Serotypes and antimicrobial susceptibility to Streptococcus pneumoniae isolates in Rio de Janeiro, Brazil Rev Microbiol. São Paulo. 19:93-94, 1998.

26-Carvalho MG, Fracalanzza SAP, Levin AS, Castineiras TMPP, Dias CG, d’Azevedo P, Reis JN, Salgado K, Ko AI, Facklam RR, Teixeira LM. Genotypic diversity of penicillin-resistant and penicillin-susceptible serotype 14 Streptococcus pneumoniae strains isolated in different states in Brazil. Abstracts of the 98th General Meeting of the American Society for Microbiology, Atlanta. 353, 1998.

27-Hickey ML, Barth AL, Mendes C, Rossi FF, Sader H.S, Teixeira LM, Sahm DF. Antimicrobial resistance surveillance of 1997-1998 isolates of Streptococcus  pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis from Brazil. Abstracts do 99th General Meeting of the American Society for Microbiology, Chicago. 19, 1999.

28- Block-SL, Harrison CJ, Hedrick JA, Tyler RD, Smith RA, Keegan E, Chartrand AS.
Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in acute otitis media:risk factors, susceptibility patterns and antimicrobial management. Pediatr Infect Dis J. 14(9):751-9, 1995.
29- Cohen R, de la Rocque F, Boucherat M, Doit C, Bingen E, Geslin P. Treatment failure in otitis media: an analysis. J Chemother. 6 (Suppl 4):17-22, 1994.

30- Koskela M, Leinonen M, Häivä V-M, Timonen M, Mäkelä PH. First and second dose antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in infants. Pediatr Infect Dis. 5:45-50, 1986.

31- Kilpi T, Jokinen J, Herva E, Palmu A, Lockart S, Siber G, Eskola J, and the Finnish Otitis Otitis Media (FinOM) Study Group. Effect of a Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PNCCRM) on Pneunococcal Acute Otitis Media (AOM) by Serotype. The Second International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Sun City, Abstract 20, 2000.

32- Black S, Shinefield H, Ray P, Lewis E, Fireman B, The Kaiser Permanente Vaccine Study Group. Efficacy of Heptavalent Conjugate Pneumococcal Vaccine (Wyeth Lederle) in 37,000 Infants and Children: Impact on Pneumonia, Otitis Media and an Update on Invasive Disease – Results Extended Follow-up of the Efficacy Trial Cohort. The Second International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Sun City, Abstract 19, 2000.

33- SIH TM. Acute Otitis Media in Brazilian Children: Analysis of  Microbiology and Antimicrobial Susceptibility. Annals of Otol Rhinol & Laryngol. 110;7:662-666, 2001.